双重打击｜脑自动调节受损、心血管不稳定与亚低温治疗的血流动力学代价

Key Points

• • 早产儿与 HIE 新生儿的脑自动调节缺如或仅存很窄的平台，血压波动可直接传入脑循环。
• • 生后 72 h 内血管活性药物暴露与不良结局相关。
• • 亚低温治疗升高体循环与肺血管阻力并减慢心率；33～35 周患儿降温后死亡概率升高（贝叶斯概率为 87%）。
• • 按血流动力学表型选药、以正性肌力药物规范化管理约束的集束化方案，死亡或重度脑损伤风险明显降低。

早产指胎龄未满 37 周分娩，全球约每 10 例活产中就有 1 例，至今仍是新生儿死亡和远期神经发育障碍的主要原因。生发基质-脑室内出血（GMH-IVH）累及约 20% 的极低出生体重儿，在出生体重 500～750 g 者中约 45% 受累。产时相关新生儿脑病估计为每 1000 例活产 8.5 例，其中 96% 发生在中低收入国家。缺氧缺血性脑病（HIE）是其亚型，推定病因为围产期缺氧缺血事件。即使接受亚低温治疗，仍有约 40% 的患儿死亡或遗留重度神经发育障碍。存活的脑瘫患儿终身需要医疗照护，家庭与社会所承担的间接成本数倍于直接医疗支出。当早产与 HIE 在晚期早产阶段同时存在时，随机试验证据提示低温可能升高死亡率。

两类人群在生后 72 h 内都常出现血流动力学不稳定。极低出生体重儿中低血压发生率最高达 20%，多出现在生后 48 h 内；中重度 HIE 患儿约 40% 开始使用血管活性药物，不同队列与不同年代的报告率有所差异。长期以来，治疗由血压触发，最常用标准是平均动脉压（MAP）低于胎龄周数，或足月儿 MAP 低于 40 mmHg。MAP 由心输出量、体循环血管阻力与中心静脉压共同决定，因此读数看似正常并不能保证体循环或局部血流充足。脑自动调节受损时，MAP 与脑灌注或氧输送之间可能几无关联。HIE 时神经血管耦合被破坏，又添一层问题：血流相对代谢需求过多，既可能是继发性损伤的表现，也可能参与其形成；另一方面，血流不足同样会让低灌注迁延。若不做目标导向新生儿超声心动图（TnECHO），心室功能与分流方向都无从判断；一旦血压下降，处理往往默认选用多巴胺。

目前尚无前瞻性试验检验过针对「循环不稳定如何导致脑损伤」这一机制而设计的结构化血流动力学方案。接受低温的晚期早产 HIE 患儿很少被当作一个独立的血流动力学群体来研究，而生物学上有充分理由预期，降温会放大其心血管不稳定。本文回答两个问题：一是梳理早产儿与 HIE 新生儿血流动力学易损性的机制基础，包括亚低温治疗给晚期早产儿带来的额外影响；二是阐明血流动力学神经保护集束化方案（HNB）联合正性肌力药物规范化管理的依据与现有证据。

脑自动调节与压力被动性

脑自动调节通过小动脉张力的肌源性调整，在一定 MAP 范围内维持脑血流（CBF）相对恒定。超出这一平台区，CBF 转为压力被动，随 MAP 升降而升降。在危重早产儿中，32 例里有 17 例 MAP 与脑氧合呈同向变化，其中 47% 发生重度 GMH-IVH 或脑室周围白质软化；而自动调节看似完整的患儿中这一比例为 13%。出生体重 <1500 g 的 90 例婴儿中，87 例曾在某个时点检出压力被动性，且胎龄越小、体循环低血压越重，其负荷越大。平台区随胎龄变化，在早产儿中下移（图 1）。因此，对足月儿而言落在自动调节区间内的安全血压，可能已经超出或低于早产儿脑循环的调节范围。

生发基质由管壁菲薄、周细胞稀少、基膜发育不成熟的血管供血。即便 MAP 在正常范围内波动，也可直接传递到这些毛细血管。呼吸机不同步、高碳酸血症以及患儿躁动，都会引起与 GMH-IVH 相关的 CBF 波动。在生后第 1 天低血压的超低出生体重儿中，多巴胺升高 MAP 的同时，脑血流速度呈压力被动性上升。生发基质出血主要起源于静脉，因此机械通气时胸内压升高、阻碍静脉回流，可能进一步增加风险。

HIE 时，缺血事件与再灌注先破坏自动调节，生后 6～72 h 的继发性能量衰竭又使其进一步受损。近红外光谱（NIRS）研究显示，结局不良的患儿在 24 h 后脑氧合升高而氧摄取下降，符合继发性能量衰竭的表现；NIRS 测值也与重度 HIE 的 MRI 灌注结果一致。MAP 与局部脑氧饱和度之间的滑动相关系数（COx）可连续反映自动调节状态。一项先导研究中，发生脑损伤的患儿在低温第 3 天出现晚期高灌注负荷。不过，用 COx 设定治疗阈值目前仍属探索阶段。

生后 72 h 的生理过渡

心肺过渡需要胎儿分流关闭、肺血管阻力（PVR）下降、体循环血管阻力（SVR）上升，并由右心室承担全部做功负荷。健康足月儿在数小时内完成这一过程，早产儿可能需要数天（图 2）。若 PVR 未能下降，发育不成熟的右心室可能以扩张代替维持输出量，左心充盈随之减少。动脉导管未闭伴左向右分流会窃取体循环血流并降低舒张压。当右心室衰竭与 PVR 升高并存时，右向左的导管水平分流反而可为右心室减压并支撑体循环输出。

生发基质在生后 48 h 内最易出血，此时 SVR 与 CBF 的波动也最大。任何放大波动的干预，无论快速输注生理盐水还是持续泵入儿茶酚胺，都可能增加出血风险。

HIE 新生儿是在心肌缺血恢复的过程中经历这一过渡。新生儿脑病患儿中多达三分之一存在心血管功能障碍。一个 HIE 队列里 38% 出现心电图改变，肌钙蛋白 I 升高可预测死亡。收缩力下降与持续肺动脉高压，再叠加再灌注引发的全身炎症反应，使循环处于脆弱且药物难以调控的状态。主动脉舒张压偏低而心室舒张末压偏高，还会损害冠脉灌注、使心肌功能障碍迁延。窒息后出生时由儿茶酚胺驱动的心率增快可能减弱，肾上腺缺血性损伤可导致儿茶酚胺抵抗性低血压，不过这两类人群的数据仍然有限。

合并 HIE 的晚期早产儿：双重打击

晚期早产儿仍残存生发基质血管，肌源性自动调节也未发育完全。尽管如此，许多中心仍按本院制度为其提供亚低温治疗，而确立该疗法的试验入组的是胎龄 35 或 36 周及以上的患儿。美国儿科学会 2026 年临床报告不推荐胎龄 <35 周者降温，并指出 35 0/7～35 6/7 周者可在与家属充分讨论利弊后考虑使用。

降温至 33～34 ℃ 引起外周血管收缩，使 SVR 与右心室后负荷升高，而此时的心脏已因窒息受累。早期一组降温患儿中，MAP 中位升高 10 mmHg，心率中位下降 34 次/分；氧需求也随之增加，归因于肺动脉高压，复温后逆转。离体大鼠肺实验显示，灌注液温度每升高 1 ℃，PVR 约下降 1%，故降温理应使之升高。亚低温引起窦性心动过缓会延长舒张期，使每搏量出现轻度代偿性升高；但新生儿心室尚未发育成熟、顺应性差，平坦的心室力 - 频率关系 ，加上前负荷与收缩储备有限，无法通过增加每搏输出量来代偿，心输出量在很大程度上依赖心率，因此心率下降会占据主导，造成心输出量降低，不过代谢需求减少可部分抵消该效应。惊厥提高脑代谢需求，苯巴比妥则可能降低脑氧耗并改变体循环血流动力学；自动调节受损时，两者都使氧输送与氧需求的匹配更加困难。低血糖加重底物缺乏，应激性高血糖与 HIE 不良结局相关，但其因果作用尚未确定。

接受降温的早产儿的观察性数据令人担忧。一个单中心队列纳入 30 例胎龄 33～35 周患儿，40% 发生低血压，有随访结局者中 50% 死亡或中重度功能障碍。多伦多一个神经重症监护队列的 122 例降温患儿中，胎龄 34～35 周者病死率 22%，36～37 周者 12%（校正 OR 3.49，95%CI 1.06～11.50），且更常需要正性肌力药或血管加压药支持（67% 比 32%）。唯一一项在胎龄 33～35 周患儿中开展的随机试验未发现低温降低死亡或伤残，其贝叶斯分析提示死亡率升高的概率为 87%。美国 2016—2022 年全国住院队列中，低温与 36 周患儿院内病死率下降相关（校正 OR 0.46，95%CI 0.34～0.63），但 35 周患儿未见此关联（10.3% 比未降温者 9.9%）；35 周治疗组凝血功能障碍更常见（28.7% 比 18.4%）。

心动过缓与后负荷升高叠加在缺血性心肌功能障碍之上，使患儿处于类似心源性休克的状态，而其脑循环又是压力被动的（图 3）。在这样的脑组织中，低温相关的不稳定可造成额外的缺血-再灌注打击，抵消降温对继发性能量衰竭的获益。本意是保护受损脑组织，却可能放大损伤它的血流动力学力量。过度降温另添风险：伦敦一个转运系列中，部分患儿在到达降温中心之前或到达时体温已低于 33 ℃ 目标，且未监测核心体温的主动降温使体温降至 32 ℃ 以下。这些观察大多早于当前的伺服控制设备，如今伺服控制降温已取代被动降温。

当前低灌注指标的局限

问题随之而来：数十年来，启用血管活性药物一直由 MAP 阈值决定，只因它简单、随手可得。其局限在于，测到的是压力而非流量。一个胎龄 26 周、MAP 26 mmHg 的患儿，只要心输出量维持、PVR 不高，脑氧输送仍可能充足。反过来，多巴胺把 MAP 升到 35 mmHg，也可能同时抬高 PVR:SVR 比值（缺氧仔猪模型已证实），在读数令人满意的同时增加右心室后负荷、减少左心充盈。一项针对北美开展低温治疗单位的调查（115 家中心中 71 家回复）发现，低血压的定义多达 17 种。对单纯低血压，配备 TnECHO 的中心更多选用多巴酚丁胺或肾上腺素，未配备者更多选用多巴胺；低血压合并低氧性呼吸衰竭时，配备 TnECHO 的中心倾向血管加压素或去甲肾上腺素。个体化心血管管理能否改善新生儿结局，证据仍然有限。药物效应多由动物实验和年长患者外推，而受体信号转导存在发育差异，缺氧缺血性损伤还会改变药代动力学。

在有条件的单位，由经过培训的新生儿科医师实施 TnECHO 或心脏 POCUS，可在床旁明确心室功能、输出量、分流方向与肺动脉压力，并在每次调整治疗后复查。无创连续心输出量监测（电阻抗心动描记法、生物电抗法）已在新生儿中开展研究，低温期间也有应用；但它与超声心动图的一致性有限，在该人群中仍属探索性手段。将来或可纳入多模态监测，目前尚不适合大规模推广。NIRS 联合连续 MAP 可提供床旁自动调节指标，条件允许时可结合其他监测手段用于观察脑氧合趋势，但现有数据不足以支持常规使用，仍需能证明获益的研究。

低温期间超声心动图本身也有局限。缩短分数与射血分数依赖负荷，在血管收缩、心动过缓的状态下可能误判收缩力。三尖瓣环收缩期位移等右心室指标对操作者要求较高，而这类技能分布并不均衡；降温与复温过程中导管水平和心房水平的分流还会变化。临床替代指标同样受混杂影响。低温降低代谢率与乳酸生成，乳酸正常可能带来虚假的安全感。缺氧缺血之后，乳酸升高可以是既往缺血组织的洗出，或肝、肾清除受损，未必代表持续低灌注；儿茶酚胺也可经有氧糖酵解升高乳酸。外周血管收缩时毛细血管再充盈不可靠；尿量受急性肾损伤与抗利尿激素分泌异常影响。低温期间，上述指标没有一个经过前瞻性验证可作为启动血管活性治疗的触发条件。

非靶向血管活性治疗的风险

一项回顾性研究纳入两家三级中心 221 例中重度 HIE 新生儿，在校正胎龄、出生体重、HIE 严重程度、脐血 pH 及其他混杂因素后，生后 72 h 内血管活性药物暴露与死亡或脑损伤独立相关（OR 3.11，95%CI 1.39～7.0），也与 MRI 异常相关（OR 2.78，95%CI 1.22～6.34）。暴露组病死率 21.6%，未暴露组 4.0%（P < 0.001）。

在 497 例胎龄 <29 周早产儿中，生后 72 h 内使用多巴胺或多巴酚丁胺，死亡或重度脑损伤的校正 OR 为 2.9（95%CI 1.4～5.7）。把低血压纳入模型后，正性肌力药暴露仍与结局相关（校正 OR 3.5，95%CI 1.6～7.7），而低血压本身不再相关（校正 OR 1.6，95%CI 0.7～3.8）。开始用药时，半数患儿的 MAP 已达到或超过胎龄周数。适应证混杂使因果推断无法成立，但两项信号都与「压力被动的脑循环中儿茶酚胺引起血压摆动」相吻合。

存在肺动脉高压时，多巴胺尤其需要谨慎。在缺氧新生仔猪中，最大剂量多巴胺升高 PVR:SVR 比值，而肾上腺素使之下降；另一项仔猪研究中，大剂量多巴胺使肺动脉压相对体循环动脉压升高。低温时 PVR 本已升高，多巴胺可能在提升 MAP 的同时降低体循环输出量，而临床医师会把血压反应误读为治疗成功。HIE 后 CBF 呈压力被动性，多巴胺引起的 MAP 上升会直接传导至脑循环。在低血压的超低出生体重儿中，输注多巴胺期间脑血流速度随 MAP 同步上升；一项比较低血压早产儿使用多巴胺与肾上腺素的随机试验中，两药升高 MAP 的同时都伴有脑血容量增加。多巴胺的作用还部分依赖心肌储备释放去甲肾上腺素，而窒息后这些储备可能耗竭；大剂量时其 α 肾上腺素能缩血管作用又给本已衰竭的心室增加后负荷。在该人群中，替代药物是否优于多巴胺，尚无随机试验证实。

多巴酚丁胺以 β1 受体激动为主，兼有轻度 β2 介导的血管扩张，理论上可增强收缩力、增加每搏输出量，降低或不改变 SVR，也不升高 PVR，因而能在不增加后负荷、不抬高 PVR:SVR 比值的前提下支持心输出量与脑灌注。在上腔静脉血流低的早产儿中，多巴酚丁胺增加体循环血流的作用强于多巴胺，而多巴胺升高血压更明显；Cochrane 对低血压早产儿的比较同样发现多巴胺提升 MAP 更有效，但两药在死亡率或重度脑室内出血上无差异。对心室功能受损的低血压患儿（窒息后常见的表型），多巴酚丁胺在生理学上更为合理。但若低血压源于 SVR 低而输出量保留，多巴酚丁胺可能进一步降低 MAP，此时反而需要血管加压药。仅因熟悉和历史习惯就给每一个低血压患儿用多巴胺，而不先明确血流动力学表型，很难说是最优做法。

这些风险说的是用药要精准，不是要否定血管活性治疗。超声显示心室输出量受损、前负荷充足却仍有器官低灌注征象的患儿，确有支持指征。问题在于把 MAP 当作唯一触发条件、把多巴胺当作默认应答，用在尚未做血流动力学表型分型的患儿身上。

血流动力学神经保护集束化方案与正性肌力药物规范化管理

新生儿神经重症监护领域早已认识到，脑损伤病因多源，任何单一措施都无法预防。但把结构化血流动力学管理纳入这类集束化方案，并以此取代医师个人判断，尚未被广泛采用。图 4 勾勒出本文提出的 HNB 框架。

实施证据

Drive to Zero IVH 项目于 2015 年启动，针对胎龄 <29 周早产儿在生后 72 h 内实施神经保护集束化方案。其中只有当 MAP 低于同胎龄第 5 百分位且至少合并一项低灌注指标（乳酸 >3.5 mmol/L、毛细血管再充盈时间 >3 s 或少尿）时，才考虑正性肌力药。实施后，低血压患儿接受正性肌力药的比例由 100% 降至 44%。在 665 例患儿中，该方案与死亡或重度脑损伤风险降低相关（校正 OR 0.34，95%CI 0.20～0.59，P < 0.001），正性肌力药使用率由 24% 降至 7%，生理盐水扩容使用率由 37% 降至 19%。

在另一家三级中心，针对 HIE 的新生儿神经重症监护（NNCC）项目使 MRI 上 HIE 相关脑损伤的风险降低 70%（校正 OR 0.30，95%CI 0.15～0.57，P < 0.001），死亡率下降无统计学意义（校正 OR 0.38，95%CI 0.09～1.5）。早期血管活性药物暴露率由 53% 降至 34%（P = 0.004）；作者认为，鉴于同一人群此前得出的 OR 3.11，这一变化可能是结局改善的驱动因素 （图 5）。

集束化方案的组成

HNB 由五个相互衔接的支柱构成。第一，支持过渡：延迟断脐或脐带挤勒，配合「黄金一小时」稳定措施，维持正常体温并避免常规容量复苏。第二，在使用任何血管活性药物之前先做血流动力学评估；至少完成 TnECHO，无 TnECHO 条件时由心脏科医师行超声心动图，明确心室功能、分流方向以及血管阻力，条件允许时补充 NIRS，并结合乳酸等临床灌注指标。同样用这些工具随访治疗反应，更重要的是及时撤药，或在表型消失后停用可能带来不良反应的药物。第三，按表型而非血压阈值选药（表 1）。心室功能受损的低血压优选多巴酚丁胺；收缩功能障碍合并 SVR 低时选小剂量肾上腺素；儿茶酚胺抵抗性低血压选氢化可的松。心室功能保留且合并肺动脉高压的低血压优选去甲肾上腺素或血管加压素，两者升高 SVR 的程度大于 PVR；体循环压力与肾功能保留的肺动脉高压可选米力农，但低温期间及早产儿须谨慎。多巴胺不作为默认用药。规范化管理主张用药种类最少、剂量最低、疗程最短；综合评估未发现心血管紊乱时采取保守策略，若心肌功能与组织灌注指标良好，可采取允许性低血压。

第四，把呼吸管理与心功能耦合起来，因为 PaCO2 波动会在压力被动的脑组织中引起平行的 CBF 摆动，过度通气又会妨碍静脉回流。第五，管控温度。对晚期早产儿实施低温时采用伺服控制以防过度降温，一旦血流动力学恶化，应及时重新评估是否继续；不实施低温时，采用受控常温并持续监测，避免发热与意外低体温。

落到临床，正性肌力药物规范化管理与之配套，思路和抗菌药物规范化管理一脉相承。每一次启动或升级血管活性药物都依据血流动力学表型而非压力阈值，并记录指征；随后按计划复评，待患儿稳定后指导降阶梯。这一思路已用于超早产儿的正性肌力药管理，其框架正是建立在抗菌药物规范化管理的核心原则之上。规范化管理把临床问题从「怎样把数字抬上去」转变为「把数字抬上去是否对脑和其他器官有益」。

讨论

早产儿与 HIE 新生儿的脑自动调节受损，使生后 72 h 内的血流动力学扰动可能演变为脑损伤事件；观察性数据又一致提示，非靶向的血管活性治疗会放大这一风险。在晚期早产儿中，降温带来的血流动力学负担可能削弱治疗本欲实现的神经保护。两个项目共 881 例患儿的实施数据支持把结构化血流动力学方案作为跨胎龄段的组织原则。

成人的脑灌注压目标定为 60～70 mmHg，前提是自动调节大体完整。新生儿的自动调节则缺如或仅在很窄范围内起作用，脑循环会把 MAP 的变化直接传给脑实质。因此，对没有组织低灌注的患儿用血管加压药抬高 MAP，造成的损伤可能大于预防的损伤，尤其当药物同时升高 PVR 或降低心输出量时。Mohammad 等与 Abdul Aziz 等报告的比值比都接近 3，与因果作用相符，但适应证混杂不能排除。规范化管理提供了一条路径：既可据此采取行动，又不会在确有指征时放弃血管活性支持。

有 TnECHO 或心脏 POCUS 条件时，开始输注前先弄清一件事：问题出在泵、血管张力，还是肺循环；用药之后再核实所选药物是否确实达到了预期。此时选药由表型决定（表 1），多巴胺并不因为用了几十年就理应成为默认；调查数据提示，在具备 TnECHO 的中心，这一转变已经发生。

亚低温治疗是新生儿医学中证据最充分的干预之一。Cochrane 对 11 项试验的荟萃分析显示，死亡或重度伤残减少（典型 RR 0.75，95%CI 0.68～0.83），单独死亡率也下降（典型 RR 0.75，95%CI 0.64～0.88）。这些试验把晚期早产儿排除在外或纳入极少，入组者为胎龄 35 或 36 周及以上，且检验效能不足以发现胎龄间的差异。该综述报告低温组窦性心动过缓更多、血小板减少显著增加，但没有按胎龄分层的血流动力学结局。对胎龄 34 0/7～35 6/7 周的 HIE 患儿，获益仍未证实，近期数据反而提示有害。本综述无意裁定温度策略的取舍。无论选择低温还是目标常温，这些患儿都需要神经与心血管多学科照护、连续血流动力学监测和代谢状态关注，并应避免体温骤然波动。HNB 提供了一个框架，使这种动态调整得以落地。

局限性

HNB 的证据以观察性为主，且多来自少数几家学术中心的质量改进工作。实施后正性肌力药用量下降，也可能反映长期趋势或同期其他干预。不过这些研究采用的中断时间序列分析，检验的是相对于既有趋势的阶跃变化，推断强度高于简单的前后比较。死亡率估计所依据的死亡例数很少，置信区间较宽；但效应方向在两个人群、两个研究团队中一致。处于方案核心的表型分型与选药标准尚未经前瞻性验证。表 1 的选药框架建立在受体药理学、动物模型和小样本临床系列之上，也没有随机试验比较过 HIE 患儿在低温期间使用不同血管活性药物的差别。然而，对危重新生儿随机分配血管活性治疗存在现实与伦理困难，而现有信号已使实用性前瞻性评价既合乎伦理又具备可行性。

结语

血流动力学神经保护集束化方案联合正性肌力药物规范化管理，针对的正是早产儿与 HIE 新生儿共有的压力被动性脑循环易损性，有可能同时降低死亡率与脑损伤发生率。对经筛选的晚期早产儿实施亚低温治疗时，这一方案或有助于控制降温带来的额外应激。更关键的是用药逻辑的改变：血管活性药物按血流动力学表型个体化选择，而非默认给药；仅凭经验习惯给每一个低血压患儿使用多巴胺，不再有立足之地。作者呼吁以预设血流动力学终点开展多中心前瞻性试验，并按胎龄报告结局。

原文：Mohammad K, Altit G, Lomeli Bonifacio S. The double-hit of impaired autoregulation, cardiovascular instability, and the hemodynamic costs of therapeutic hypothermia. Eur J Pediatr. 2026;185:930. doi:10.1007/s00431-026-07613-y.

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